脊髓损伤的治疗方法现状及研究进展

李绍玉

     脊髓损伤(spinal cord injury, SCI)的治疗与实验研究开始于20世纪初. 1878, Obersteiner观察了脊髓损伤的病理变化， 提出“神经元素乱学说” ， 开始了人类对脊髓损伤病理机制的研究[1]。但治疗上的真正进展发生在90年代,它促进了SCI的恢复.损伤患者生活质量明显低于正常人群[2]。脊髓损伤(SCI)后的中枢神经再生是生物医学界研究的前沿课题。脊髓损伤的修复主要面临两大难点：① 如何预防脊髓损伤引起的脊髓细胞死亡，以及如何替代已死亡的脊髓细胞；② 如何抑制损伤局部疤痕形成，刨造适合神经再生的微环境，促进诱导神经生长。近年来，研究者试图通过药物，神经营养因子，细胞移植,外科手术，电刺激与电场法，高压氧以及中医疗法等方法达到治疗脊髓损伤的目的.

    脊髓损伤是指由于各种原因引起的脊髓的结构及功能损害，导致受损部位以下运动、感觉、自主神经功能障碍或丧失，大小便失禁，生活不能自理。脊髓损伤包括运动功能丧失(瘫痪)、感觉障碍、大小便障碍、肌痉挛、关节挛缩、疼痛，且常合并严重的并发症：褥疮、心理障碍、泌尿系感染、甚至呼吸障碍。处理上难度较大，预后差。发生人群以青壮年男性居多,并且大多为交通事故导致的脊髓损伤。

脊髓损伤康复的主要目的是充分发挥残余功能，代偿已丧失的部分功能，减少并发症的发生，提高生活质量。严格的康复评定，包括：1、神经损伤平面的评定；2、感觉功能的评定；3、运动功能的评定；4、损伤严重程度评定；5、日常生活活动能力(ADL)评定；6、不同损伤水平患者的功能预后评定。在综合准确评定基础上，由专家参与的康复小组讨论制定综合全面的康复方案，在实施康复过程中，要注意训练的强度，防止再次发生损伤，平时日常生活中要防止感觉减退区域的烫伤及擦伤[3]。现就对脊髓损伤后的主要种类的治疗方法现状及其进展作如下综述:

1. 药物治疗：甲基强的松龙（MP）,神经节苷酯（GM-1）又名施捷因, Lingo一1,PNS（三七总皂苷）, GS（人参皂苷）,胰岛素等药物.

 1.1 MP

MP为合成的糖皮质激素，抗炎作用强，在急性期，对不完全性脊髓损伤效果相对较好．作用：抑制脂质过氧化物和脂质水解，抑制细胞内Ca+的蓄积保护细胞膜，从而保护神经细胞．MP从上世纪９０年代正式应用临床，强调早期大量应用（伤后６－８小时内），首剂量可达３０mg/kg体重１５min内静脉滴入，隔４５min后，采用５.4mg/kg体重静脉滴注，维持２４小时．不良反应：易引起应激性溃疡并降低机体抵抗力。

 1.2 GM-1 

  GM-1是近年来才用于临床治疗脊髓损伤的，该药具有保护细胞膜，减轻组织水肿，促进轴突再生等作用。GM-1同样强调早期应用，对不完全性脊髓损伤疗效相对较好。

   与MP相比， GM-1的优点：药物副作用少。但也有文献报道可引起神经脱髓鞘改变。

   临床总结：不论是MP还是 GM-1，其作用都十分有限，不会改变脊髓损伤的基本病程。

 1.3 Lingo—l(1eucine richrepeat and lg domain containing 1)

    Lingo—l(1eucine richrepeat and lg domain containing 1)结构中富含亮含亮氨酸重复单位,其在神经系统中的限制性表达、特异调节以及损伤后的诱导性变化，均提示该分子对神经发育、轴突导向以及髓鞘形成发挥函要作用. Lingo一1是由15号染色体编码含614个氢基酸残基的蛋白质, 是中枢神经系统特有的蛋白，只表达于脊髓、脑神经元以及少突胶质细胞上[4]. 研究发现，SCI后髓鞘和胶质瘢痕释放的髓磷脂抑制因子是抑制神经再生的主要因子[5-7]。

 1.4 PNS (三七总皂苷)

    众多的研究发现[8-10],PNS具有改善微循环，增加血流量；扩张痉挛血管，阻断Ca 内流，抑制血小板聚集及抗脂质过氧化作用 经PNS治疗．伤区脊髓血管栓塞减轻，自质大部分存留，毛细血管增生活跃，继续供给丁神经组织血运，防止和减轻丁继发性损害．有效地保护丁伤区的脊髓神经组织。实验结果表明．PNS虽不能阻止灰质中心性出血坏死．但对脊髓馓循环障碍的改善．为白质存活创造丁条件，促进神经功能的恢复[11].

1.5 GS（人参皂苷）

    人参皂甙(Ginsenosides，GS)是人参的主要有效成分，主要药理作用为改善微循环、提高组织抗缺氧能力、抑制血小板聚集、影响前列腺素代谢、抗氧化保护细胞膜等作用，国内外大量实验己对其深入研究[12],人参的药理活性常因机体机能状态不同而表现为双向作用，人参皂苷Rb类对中枢神经系统有镇静作用，Rg类有兴奋作用; Rg3能增强正常小鼠体液免疫功能，部分增强非特异性免疫功能，对细胞免疫无明显影响; 人参无性激素样作用，而能促进垂体分泌促性腺激素，加速大鼠的性成熟过程，或使性已成熟的雌性大鼠的动情期延长，摘除卵巢后此作用消失; 人参具有双向调节血压、强心、保护心肌的作用; 人参抗氧化作用是人参抗衰老作用的重要环节之一，人参具有清除自由基，减少脂质过氧化物产生的作用; 近几年发现，人参可提高人体抗x射线辐射的保护作用，人参皂苷具有抗肿瘤的作用，并用于肺癌、肝癌、消化道肿瘤等恶性肿瘤的治疗[13]。

 1.6 胰岛素。

    胰岛素在很多组织中都具有抑制细胞凋亡的作用， 如在心肌缺血再灌注损伤中， 胰岛素能抑制心肌细胞的凋亡[14]，Rizk N N 等在大鼠大脑局部缺血损伤后应用胰岛素，能明显降低凋亡神经细胞的数量，减少大脑的损伤面积[15]．胰岛素在中枢神经系统中的生理功能有很多，可促进蛋白质等生物大分子的合成，细胞的增殖、分化等，正常生理浓度的胰岛素及其它胰岛素生长因子系统(IGFS)成员可维持神经元的存活，而高浓度的胰岛素和其它胰岛素生长因子系统成员可刺激神经细胞的存活和增加胸腺嘧啶核苷的合成[16].

2. 神经营养因子.

   神经营养因子(neurotrophic factor，NTF)是对脊椎动物神经系统形成和功能影响的重要调节因子之一。而神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是最早发现的细胞生长调节因子，迄今为止，人们在中枢神经系统中发现与NGF相关的神经营养因子有四种：NGF、脑源性神经营养因子(barain de—rived neurotrophic factor，BDNF)、神经营养因子一3(neurotrophic一3，NT一3)和神经营养因子一4／5(neurotrophic-4／5，NT一4／5)[17]。NTF已被纯化和克隆，许多资料表明，在外周神经系统，可促进发育中神经元和伤后神经元的成活，并能促进神经纤维的生长及再生，但对中枢神经系统的作用却不甚清楚[18]。目前，对NTF的研究已不断深入，逐渐转入分子生物学水平，并取得了令人鼓舞的成果。

3.细胞移植

采用细胞移植治疗SCI的主要目的即在于逆转不利于SCI轴突功能恢复的病理过程，从而减少脊髓功能的丢失，并促进其功能恢复。细胞移植治疗SCI的基本原理包括：(1)促进轴突再生。移植物可充填损伤部位并形成细胞桥，从而为损伤神经元的修复提供机械或生化通道。(2)提供新的神经元，形成新的神经环路和传导通路。(3)分泌生长因子，如神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经营养因子(brain derived neuro．trophic factor，BDNF)、睫状神经营养因子(ciliaryneurotrophic factor，CNTF)等[19].细胞移植治疗的方法主要有：神经膜细胞移植，胚胎干细胞移植，神经干细胞移植，嗅鞘细胞移植，骨髓基质细胞移植，其他细胞移植：少突胶质细胞，活化巨噬细胞(activated macrophage，AMP)，成纤维细胞，基因修饰后的细胞(genetically enneered cell，GEC)等方法。

其中干细胞移植技术作为脊髓损伤最新治疗方法受到了各界的广泛好评, 目前，干细胞治疗脊髓损伤的研究还在进一步的进行当中，它的前景是非常乐观的. 干细胞疗法是将干细胞通过细胞生物学方法提取出来，经过体外分离再将其移植入患者体内，就像一粒粒种子种在“土壤”中，经过一段时间发育、成熟就会变为行使功能的细胞，从而补充、修复受损或缺损的组织，达到改善病情的目的。干细胞具有非常强大的分化能力，能够长期存活, 具有不断的自我繁殖能力和多向化潜能，几乎存在于所有组织中的原始细胞，可以在不同的环境影响下，向着不同的方向发展，最终能分化出多种在治疗人体神经细胞疾病时所需要的细胞，从而帮助治疗。

GEC移植不仅明显促进脊神经轴突生长，而且脊髓还有良好的功能恢复，为了避免从流产胎儿嗅球中获得GEC的伦理问题，只能从活体的嗅黏膜获取，但数量少，而且成年动物的OEC增殖能力有限。MSC则来源广泛，取材方便，分离培养也相对很容易，且易于外源基因的导入和表达，是基因治疗神经系统疾病的良好载体，而且其属于自体移植，不存在伦理和免疫拒绝的问题，但它也面临着如何控制分化方向和过度增殖引起肿瘤的问题。

所以综上所述的细胞移植的方法中各有优点于缺点，在治疗的过程中要根据具体的问题来选择适合的方法。

4. 外科手术

早期外科手术减压治疗对确有明显脊髓受压的不完全性脊髓损伤有一定效果，但对完全性脊髓损伤的效果却极为有限。采取手术治疗的主要目的是为了维持脊柱的稳定性。过分强调对完全性脊髓损伤的减压而破坏脊柱的稳定性，往往会得不偿失[20]。由于神经细胞在受伤6～8 h后就会开始崩解。故一般认为在伤后6～8 h(即所谓金标准手术时间[21]内进行手术的效果最佳。

5．电刺激与电场法

 5.1 电刺激法

    目前电刺激在治疗脊髓损伤的实验研究方面取得的成果主要作用表现在3个方面：① 减轻继发性脊髓损伤，促进脊髓神经再生。② 缓解肌肉痉挛，防止肌肉萎缩，改善肌肉形态和功能。李建宇等利用脑深部电刺激在治疗痉挛性斜颈的实验研究中发现适宜的电刺激能改善痉挛状态并较少传统治疗引起的并发症[22 ]。③ 改善膀胱功能。有研究表明，利用选择性电刺激技术可以激活骶神经根中直径小的副交感神经从而引起膀胱逼尿肌的收缩，并使尿道括约肌的收缩越来越小，引起排尿[23 ]。目前这些实验成果已经应用于临床。

5.2 电场法

    目前对脊髓损伤的电场治疗主要有以下几个特点：1)电场方式多为持续直流电场；2)只有负极在伤点以远才能促进运动纤维的再生 改善运动功能；3)电场对体内的神经纤维的影响机理与电场对培养中的神经纤维的影响的机理基本相同；4)应用电流量的确定，目前尚缺乏科学的统一指标；5)评价恢复的手段多采用功能、电生理及组织病理学的方法破坏作用[24] 。

一般说来，本方法可以用来刺激骨折部位的骨生长而不需作切开手术， 似乎优于手术方法。以上成功为进一步的研究提供了依据并提示高能量震波可用于治疗骨连接延迟和不连接。在骨科中的其它应用有待于发掘.

6．高压氧

1965年Maeda[25]首先应用高压氧治疗实验性脊髓损伤收到了一定的治疗效果。随后进行的一系列研究表明[26]，高压氧可在多方面逆转或阻止脊髓损伤后的继发性病理改变。① 高压氧能明显增加损伤脊髓的组织氧张力，增加血氧弥散距离和组织氧储备状态，改善微循环减轻脊髓水肿。② 使血液稀释，血流速度加快，抑制凝血系统使纤溶酶增加减少血栓形成的危险性。⑧ 抑制自由基介导的脂质过氧化提高细胞膜的抗氧化能力，减少细胞外钙离子内流，保护脊髓细胞和组织结构，促进神经纤维再生和传导功能的恢复[27]。

7．中医疗法

中医认为，SCI所致外伤性截瘫，属中医学中的体惰和痿证的范畴。病机为外力损伤督脉，致使气血逆乱，瘀阻经络，气血不能温煦濡养肢体。近年来，中医药治疗SCI取得了一些进展。中医在治疗脊髓损伤一般采用中医药物治疗与针灸法，还有推拿法。

西药在治疗脊髓损伤的过程中副作用较大，而中药在此方面却展示了美好的前景。在供血方面，丹参具有活血化淤养心安神的功效，宋跃明等[28]认为，丹参能改善脊髓微循环，提高组织耐缺氧能力，对脊髓轻度牵张性损伤有肯定的防治作用。补阳还五汤是治疗截瘫病人的常用方，李保林等[29]研究显示，此方能通过改善微循环、降低血液黏稠度、提高机体耐缺氧能力、稳定细胞膜等作用，保护尚未受到损伤或已损伤但尚未死亡的神经细胞免受进一步的继发性损伤，从而保护残存脊髓的功能。俞杭平等[30]亦发现，复方马来胶囊能改善脊髓微循环血流量和缺氧状态，激发神经纤维的修复、再生过程，同时能调节神经细胞的物质和能量代谢，为脊髓功能的恢复建立必须的良性环境条件。

    综上所述，外伤性脊髓损伤所致截瘫仍是目前最难解决的医学难题之一[31]。以上方法均存在其优点及不足，至今还没有一种公认的最为有效的治疗方法。神经干细胞移植现在国内外仍处于实验研究阶段[32] ，尚未广泛应用于临床。中西医结合综合治疗可能是截瘫治疗的有效治疗方法之一 [33]，其具体操作还有待于进一步的探讨。

虽然在过去的二十多年中，脊髓再生研究已取得巨大的进展，但同时有很多不利因素和治疗技术难关还需要攻克。随着对脊髓再生的复杂性及对联合应用多种治疗手段的必要性的进一步理解，在不久的将来，一定会有有效的治疗方法应用于临床[34]。

[参考文献]

[1]章亚东综述扬诗璐、胡文辉、刘英炳审枝. 脊髓损伤病理机制的研究. 

[2] [2]金宇，管力，郭世绂．大鼠脊髓损伤动物模型的建立[J]．中国组织T程研究与临床康复，2007，1 1(21)：4144—4146

[3]Whittenore SR．Neuronal replacement strategies for spinal cord inj ury[J]．Neurotrauma，1999。6(8)：667—673．

[4] 吴洪福 ，侯景义 ，邓宇斌. Lingo一1及其在脊髓损伤神经再生中作用的研究进展.  中国脊拄脊髓杂志.2011,20(1) :67-69.

[5]．Liu BP，Fournier，A ，GrandPre T，et a1．Myelin—associated gly—coprotein as a functional ligand for the Nogo一66 receptor[J]．Science，2002，297：1190—1193  [6]．Wang KC，Koprivica V，Kim JA．et a1．0lig0dendroeyte—myelin glycoprotein is a Nogo receptor ligand that inhibits neurite outgrowth[JI．Nature，2002，417：941-944．

[7]．Mi S．Sandrock A．Miller RH，el aI．IJNGO一1 and its role inCNS repair[J]．Int J Bioehem Cell Biol，2008，40(10)：1971一l978

[8]6 舒均劳汉昌张宝华．等．三七总皂甙对脊髓担伤早期保护作用的宴齄研究中国脊挂脊髓杂志1993 3：1187．

[9] 斩惯瞬劳援昌张宝华等．实验性脊髓揖情早期病理过程中三七总皂甙对PGI2及TXA2的影响．中国脊挂脊髓杂志.1995, 5: 806

[10] Xiong ZG Chert JX Sun J】， et a1． Effects ot panax notoginseng saponlns on cardiac actlon potentials and slow inward current ．Acta Phan ac Sin 1989 10：122．

[11].胡侦明 劳汉昌 张宝华 舒 钧.三七总皂甙治疗早期脊髓损伤的实验研究[J].中华骨科志.1996,19(6):384-387

[12]王本祥．人参研究进展[M]．天津科学技术出版社，1991．97—99，125—153．

[13]魏建华，张延强，于淑莲．吉林长白山人参单体皂苷作用解析[J]．人参研究，2005，17(3)：7

[14]Barouch FC，Miyamoto K，Allport JR，et a1．Integrin—mediated neutrophil adhesion and retinal leukostasis in diabetes[J]．Invest Oph thalmol Vis Sci，2000；41f5)：1153—1158．

[15] Rizk NN，Rafols JA，Dunbar JC． Cerebral ischemia-induced apoptisis and necrosis in normal and diabetic rat effects of insulin and c-peptide[J]．Brain Research，2006；1096(1)：204—212

[16] Robey RB，Hay N．Mitochondrial hexokinases，novel mediators of the antiapoptotic efects of growth factors and Akt[J]．Onccqene，2oo6；25(34)：4683—4696．

[17]  Korsehing S．The neurophic factor concepl：a rcexamination．J Neurrosci，I993；13：2739

[18] Send rncr M ．Kreutzbcrg CW ．Thoener,H． Ciliary  ncurotrophic factor prevents the degencratlon of molor neurons after axotomy．Nature，1990；3．t5：d40

[19]祝勇， 刘斌， 张沛. 脊髓损伤与细胞移植[J]. 内蒙古医学院报.2007,29(6):456-460

[20]曾伟锋(综述)，汤少明，罗少军(审校). 脊髓损伤的治疗现状及研究进展[J]. 广东医学院学报.2006, 24(5)534-537

[21]Mc DONOUGH P W，DAVIS R，TRIBUS C，et a1．The management of acute thoracolumbar burst fractures with anterior corpeetomy and Z—plate fixation[J]．Spine，2004，29(17)；1901—1908．)

[22]李建宇，李勇杰，庄平．脑深部电刺激治疗痉挛性斜颈四例报告并文献复习EJ]．中华神经外科杂志，2007，23(1)：49— 51

[23]王佐超．犬脊髓横断后选择性电刺激骶神经根对膀胱逼尿肌收缩的影响rJ]．天津医药，2007，35(12)：932—933．

[24]董永泉，胥少汀审. 电场对脊髓损伤的治疗作用[J].<<国外医学>> 创伤与外科基本问题分析. 1999,l3(2):98-100.

[25]3 Maede N Experimental studies on the efect of decompression procedures and hy perbaric oxygenation for the treatment of spinal cord injury J Nara.J Nara Med Asoc 1965；16：429— 47

[26]4 徐伟刚，徐和平，陶恒沂．脊髓损伤的高压氧治疗【J】 中华航海医学与高压氧医学杂志，2001，8(2)：113—5

[27]张香菊，王强，谭聪，郑世刚，王湘渝.高压氧对脊髓损伤的治疗作用[J]. 中国临床康复.2003,7(32):4410

[28]宋跃明，沈彬．丹参对牵张性脊髓损伤的防治作用[J]．中华创伤杂志，1998，14(6)：983

[29]李保林，何洪阳，郑重．加味补阳还五汤治疗急性脊髓损伤的实验研究[J3．中医正骨，2001，13(6)：4．

[30]俞杭平，王维佳，章明．复方龙马自来胶囊治疗兔脊髓损伤的实验研究[J3．中医正骨，1999，11(6)：4．

[31]刘江 ,李先强. 脊髓损伤的外科治疗.进展山东医药,2010,5O(15).

[32]孙永明。郑祖根．神经干细胞移植治疗损伤脊髓的实验研究[J]．苏州大学学报．2004；24(2)：153—155．

[33]邢宏友．中西医结合治疗外伤性截瘫133例分析[J]．J PmetTradifl Chin Infl Med。2005，19(1)：33．

[34]. 董锋，林建华. 脊髓损伤修复的实验研究现状. 中国康复理论与实践,2006,12(5):401-402